Jedna molekula može orkestrirati Yin-Yang upale

Prošle godine, međunarodna grupa naučnika iz više od dva desetina institucija širom svijeta objavila je opsežnu perspektivu (Furman et al., 2019) o teškim posljedicama koje hronična upala može imati na nečije psihološko i fizičko blagostanje tokom čitavog životnog vijeka.

Važno je napomenuti da postoje dvije vrste upale: prvo, postoji akutna upala, koja bi trebala trajati samo nekoliko sati ili dana. Drugo, postoji hronična upala koja traje nedeljama, mesecima, pa čak i godinama. Iako mnogi ljudi pogrešno pretpostavljaju da je "sva upala loša", kada je akutni upalni odgovor dobro orkestriran i brz, to je spas.

Savršeno organizirani upalni odgovori izazivaju privremeno oticanje i povećavaju protok krvi, što omogućava bijelim krvnim zrncima da zaštite i oslobode tijelo od štetnih napadača. Dobro orkestrirani upalni odgovor brzo i precizno nultira područje ozljede ili infekcije. U idealnom slučaju, nakon ublažavanja prijetnje virusa ili bakterije, upalni odgovor prelazi u protuupalni proces koji smanjuje oticanje i uklanja oštećeno tkivo kako bi liječenje moglo započeti.

Nažalost, u nekim slučajevima, iz razloga koji su i dalje nejasni, orkestracija akutnog upalnog odgovora nekog pacijenta više je analogna mehanizmima povezanim s disonancom i kakofonijom nego fino podešena, skladna simfonija.

Na primjer, nekontrolisane "citokinske oluje" obilježene hiperaktivnim upalnim odgovorom široko su prijavljene kod pacijenata sa COVID-19. Mnogo prije ove javnozdravstvene krize, prevelika upala viđena je kao znak upalnih citokinskih oluja koje bi mogle dovesti do stvari poput septičkog šoka i otkaza organa.

Ipak, pokazalo se da je teško odgovoriti na pitanje od milijun dolara: Što uzrokuje da se porast i pad upalnih čimbenika besprijekorno ponašaju kod nekih pacijenata, te da se ukoče i izazovu oluju citokina u drugim slučajevima?

Ove nedelje, istraživači sa Univerziteta u Pensilvaniji objavili su novo istraživanje koje identifikuje kako se molekula zove histonska deacetilaza 3 Čini se da (HDAC3) orkestrira upalne reakcije imunološkog sistema na infekciju na dihotomni način i pomaže u objašnjenju molekularnih mehanizama iza citokinskih oluja kod miševa. Ovaj rad (Nguyen et al., 2020) objavljen je 5. avgusta u časopisu Priroda .

Znanstvenici Perelmanove medicinske škole otkrili su da se čini da je HDAC3 direktno uključen u proizvodnju agenasa koji ubijaju štetne patogene i u obnavljanju homeostaze. Prema autorima, ovi nalazi ukazuju na to da HDAC3 može biti "molekularni mehanizam koji pomaže tijelu da uspostavi savršeno uravnotežene reakcije na smrtonosne infekcije".

"Naš rad pokazuje da je HDAC3 ključan za urođeni imunološki odgovor zbog yin i yang njegovih odgovornosti - i izazivač i smanjenje upale", rekao je viši autor Mitchell Lazar u saopćenju za javnost. "Sada kada to razumijemo, mnogo je jasnije na šta treba ciljati kada se lijekovi testiraju i koriste za suzbijanje potencijalno smrtonosne upale." Lazar je direktor Instituta za dijabetes, pretilost i metabolizam (IDOM) i osnivač Pennove laboratorije Lazar.

Do sada se većina istraživanja HDAC3 fokusirala na to kako ova molekula funkcionira kao enzim. Ovo novo istraživanje koristilo je "više naprednih genomskih tehnologija" u modelu miša za izolaciju i identifikaciju načina na koji se HDAC3 prebacuje između različitih enzimskih stanja. Dihotomična sposobnost aktivnosti HDAC3 da upravlja upalom aktiviranjem ili potiskivanjem upalnog odgovora daje ovom molekulu ono što istraživači nazivaju "yin i yang tip postojanja".

"Tradicija je decenijama bila usmjerena na enzimske funkcije HDAC molekula, ali želimo skrenuti pažnju na neenzimske funkcije koje bi trebale biti usmjerene umjesto toga", rekao je prvi autor Hoang C. B. Nguyen u priopćenju. "Prema riječima samog Konfucija, koji je uveo sistem filozofije Yin i Yang:" Ne upotrebljavaj top da ubiješ komarca ", jer bi to moglo nanijeti više štete nego koristi." Nguyen je trenutno student medicine na Pennu i doktorirala je. kandidat u Lazarevoj laboratoriji.

"Pokazali smo da su neenzimske funkcije HDAC3, prethodno podcijenjene, odgovorne za proizvodnju citokinske oluje i povećanje smrtnosti", dodao je Nguyen. "S druge strane, enzimske funkcije HDAC3 zapravo pomažu" ugasiti "neenzimske funkcije. Kada neenzimske funkcije postoje izolirano, to je nekontrolirano i štetno."

"Toksin koji se koristi u ovoj studiji proizvodi upalnu" oluju citokina ", vrlo sličnu onoj koja je viđena kod teških infekcija COVID-19", rekao je Lazar. "Ako je ljudska citokinska oluja poput miša, naše istraživanje sugerira da bi ciljanje proteina HDAC3 umjesto njegove enzimske aktivnosti moglo umanjiti smrtnost virusa."

Najnoviji nalazi HDAC3 (2020) autora Nguyen et al. moglo bi imati implikacije na način na koji će liječnici u budućnosti liječiti COVID-19. Iz farmaceutske perspektive, ovi nalazi bi također mogli informirati kako se inhibitori HDAC -a koriste u borbi protiv drugih bolesti, poput raka, te mogu dovesti do novih tretmana koji se suzbijaju kronične sistemske upale.